一、症状，体征与病史

    患者症状与体征是就诊的主要原因，是遗传病诊断的重要依据；病史的收集主要包括家族史、婚姻史及生育史。结合患者的病史，根据其症状，体征和实验室检查，作出遗传病的诊断。一般而言，各种遗传病都有其特有的临床症状与体征，为其正确的诊断提供了有意义的线索。例如，PKU患儿临床表现为智力低下，伴有尿液特有的霉臭味等。

    二、系谱分析

    进行系谱分析可以区别某种疾病是遗传病还是一般疾病，是单基因病还是多基因病，可确定某种单基因病的遗传方式，而且有助于分析遗传异质性，即表型相同或相似而遗传方式不同的遗传病以及同一遗传病的不同亚型。

    进行家系调查时调查者与被调查者要注意下述几个问题：（1）家系调查时，医生应耐心热情，态度诚恳，取得他们的信任，并对患者及其亲属的隐私保密。这样才有可能获得有关私生子、养父母、养子女以及患者父母双方的亲缘关系、怀孕次数等方面的真实资料。（2）对调查者及其家属中的每个成员要逐个进行查询，对关键成员的材料不能缺少或遗漏，一般要追查到三代以上的家庭成员；对于已死亡的要询问其死因；对于婚配关系有无血缘关系及其生育史（包括流产、死胎、婴儿死亡情况等）；对于家系中患者人数、患者症状与体征、发病年龄情况等，要详细记录在系谱中。（3）不能单凭患者或代诉人对症状或体征的描述作出诊断，而应辅以必要的客观检查。

    三、细胞遗传学检查，主要包括常染色体和性染色体检查

    1、 常染色体检查：常染色体检查是常染色体病确诊的主要方法。随着多种染色体显带

    技术的创立，不仅能够查出染色体数目异常综合症，还能准确诊断出染色体结构异常综合症，现已准确地查出100多种染色体畸变综合症和其它染色体异常核型。随着染色质纤维荧光原位杂交（FISH）和DNA纤维荧光原位杂交技术的创立与应用，众多的致病基因已定位于染色体上。

    常染色体检查的适应征，一般以为有下列情况之一者，可考虑进行染色体检查：（1）反复流产的夫妇；（2）原发性闭经及不孕症的个体；（3）非外因性的智力低下个体；（4）疑为先天愚型的个体及双亲；（5）外生殖器畸形的个体；（6）家庭中有多个相似的多发畸形个体和有明显发育异常并伴有先天畸形的个体；（7）身材高大、性情粗暴的男性个体；（8）白血病等恶性血液病患者；（9）男性不育症个体；（10）35岁以上的高龄孕妇。

    2、 性染色体检查：包括X染色体和Y染色体检查，是作为诊断性染色体数目异常的一种辅助手段。

    X染色体检查取材方便，一般取口腔粘膜细胞，也可取膀胱粘膜，阴道粘膜，皮膜，羊膜，脐带或发根鞘细胞，经硫堇或甲苯胺蓝染色，于光镜下在核膜内缘所观察到一直径约为1微米的浓染小体。根据检测的X染色质数目，可知该个体X 染色体的数目，从而作出诊断。

    Y染色体检查所取材料类似X染色体，用荧光染料芥子阿的平染色，于荧光显微镜下，在间期核内或核膜内缘可见有一直径为0.25微米的荧光小体。适合于具有一个或一个以上Y染色体的个体。

    进行性染色体检查还能在孕后产前预测胎儿性别，其准确率在98%以上。如果家系中有X连锁遗传病，建议用本人发明的的孕前确定胎儿性别方法来选择性别怀孕，避免流产带来的身体和感情的双重伤害，详见第四章。

    四、生物化学检查

    蛋白质含量和酶活性的定量检测以及中间代谢产物的分析是确诊遗传代谢病和分子病的有效手段。这是由于遗传代谢病的发生归因于基因突变，使酶或者蛋白质不能生效，致使代谢过程中断，或者是因为底物或中间代谢产物的堆积，或者是终产物的缺乏或减少，从而直接或间接地使某些器官机能异常，并使机体的某些性状发生改变而致病。

    目前临床上用于酶和蛋白质分析的主要材料是血液，通过血液可以有效地检测出异常的血红蛋白、免疫球蛋白等，从而有助于多种分子病的确诊；由于一此酶不存于血细胞和血浆中，所以在很多情况下必须从肝、肾、甲状腺、皮肤和肠粘膜等处取材，进行生化检测。常用检测酶和蛋白质的生化技术有电泳技术、层析技术、免疫组化技术和氨基酸序列分析技术等。已确诊的仅酶缺陷病就有35种之多。

    现在一些遗传代谢病的酶及其活性的大小还无法直接检查或检测费时费力，需要借助于代谢过程的底物、中间产物、终产物或旁路代谢物的堆积或缺乏，从这些物质量的变化间接反映出某种酶的异常。根据遗传性代谢病的发病机理，采集患者的血液或者尿液，检测某种代谢物的量，即可作出诊断。例如，可根据某可凝患者尿液中的苯丙酮酸，血液中苯丙氨酸含量的升高指标，作出PKU的诊断。

    五、基因诊断

    基因诊断是DNA或RNA为诊断材料，应用分子生物学技术，通过检查基因的结构及其表达功能来诊断疾病的方法和过程。其临床意义在于探知DNA或RNA的结构变化与否、量的多少及表达情况等，以确定被检查站者是否存在基因水平的异常变化，以此作为疾病确诊或进行基因治疗的依据。基因诊断的探测目标是基因。它直接从基因型推断表型，即越过基因产物直接检查基因的结构而作出产前或发病前的早期诊断，此外，基因诊断还是具有不受取材的细胞类型和发病年龄的限制，也不受基因表达的时空限制。相对于传统的疾病诊断方法（临床学诊断，血清学诊断，生化学诊断）来说基因诊断具有明显的特点和优势，而且这些特点和优势在许多场合具有不可替代性。这些特点和优点主要表现在：（1）以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。（2）运用基因探针进行检测，灵敏度高，特异性强。（3）基因探针可以是任何来源、任何种类，其检测目标可为一个特定基因亦可为一种特定的基因组合，可以是内源基因亦可是外源基因，因此适应性强，诊断范围广。（4）被检测的基因是否处于活化状态并不重要，因此可对那些有组织和分化阶段表达特异性的基因及其异常进行检测和诊断。

    由于遗传病是细胞内遗传物质改变引起的，因此基因诊断尤其是产前基因诊断对遗传病的发现是非常重要的。通过基因诊断以防止患儿出生，降低遗传病发病率，并研究制定出基因治疗方案和预防对策，对优生优育，提高人口质量有重大的社会意义和经济意义。